Μία νέα προσέγγιση στην αντιμετώπιση του καρκίνου έρχεται στο προσκήνιο με τα CAR-NK (natural killer) κύτταρα, τα οποία είναι μηχανικά τροποποιημένα κύτταρα του ανοσοποιητικού, ικανά να στοχεύουν και να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα. Αυτή η εξέλιξη, παρόμοια με τα CAR-T κύτταρα, ανοίγει νέους δρόμους στην ανοσοθεραπεία.

Ερευνητές από το MIT και την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ ανέπτυξαν μια πρωτοποριακή μέθοδο τροποποίησης των CAR-NK κυττάρων, μειώνοντας σημαντικά την πιθανότητα απόρριψής τους από το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς, ένα συχνό πρόβλημα στις υπάρχουσες θεραπείες. Επιπλέον, η νέα αυτή τεχνική υπόσχεται την ταχύτερη παραγωγή «έτοιμων προς χρήση» CAR-NK κυττάρων, τα οποία θα μπορούν να χορηγούνται άμεσα στους ασθενείς μετά τη διάγνωση, σε αντίθεση με τις παραδοσιακές μεθόδους που απαιτούν εβδομάδες προετοιμασίας.

Ο Τζιάνζου Τσεν, καθηγητής βιολογίας στο MIT, δήλωσε: «Αυτό μας επιτρέπει να κάνουμε τροποποίηση ενός βήματος στα CAR-NK κύτταρα, ώστε να αποφύγουν την απόρριψη από τα Τ κύτταρα και άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Επιπλέον, καταστρέφουν καλύτερα τα καρκινικά κύτταρα και είναι πιο ασφαλή».

Σε πειράματα με ποντίκια που είχαν ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα, οι ερευνητές κατέδειξαν ότι τα τροποποιημένα CAR-NK κύτταρα εξόντωναν τα καρκινικά κύτταρα παραμένοντας αόρατα στο ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή.

Τα NK κύτταρα αποτελούν σημαντικό μέρος της φυσικής άμυνας του οργανισμού, εντοπίζοντας και καταστρέφοντας καρκινικά ή μολυσμένα από ιούς κύτταρα. Ένας από τους μηχανισμούς που χρησιμοποιούν είναι η αποκοκκίωση, όπου απελευθερώνουν την πρωτεΐνη perforin, δημιουργώντας πόρους σε άλλα κύτταρα και οδηγώντας στον κυτταρικό θάνατο.

Η δημιουργία CAR-NK κυττάρων ξεκινά με τη λήψη δείγματος αίματος από τον ασθενή. Στη συνέχεια, τα NK κύτταρα απομονώνονται και τροποποιούνται, ώστε να εκφράζουν μια επιθετική πρωτεΐνη υποδοχέα (CAR) που στοχεύει συγκεκριμένες πρωτεΐνες των καρκινικών κυττάρων. Ακολουθεί πολλαπλασιασμός των κυττάρων για εβδομάδες, μέχρι να επιτευχθεί ο απαραίτητος αριθμός για την έγχυση στον ασθενή. Αν και υπάρχουν εγκεκριμένες θεραπείες CAR-T για αιματολογικούς καρκίνους, οι θεραπείες CAR-NK βρίσκονται ακόμα σε κλινικές δοκιμές.

Οι ερευνητές διερευνούν τη χρήση NK κυττάρων από υγιείς δότες, καθώς η ανάπτυξη τροποποιημένων κυττάρων απαιτεί χρόνο και τα κύτταρα του ασθενούς μπορεί να μην είναι ιδανικά. Ωστόσο, ένα μειονέκτημα είναι ότι το ανοσοποιητικό σύστημα του λήπτη μπορεί να αναγνωρίσει τα ξένα κύτταρα και να τα καταστρέψει.

Στη νέα μελέτη, η ομάδα του MIT ανέπτυξε μια μέθοδο για να «κρύψει» τα NK κύτταρα από το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς. Διαπίστωσαν ότι τα NK κύτταρα μπορούν να αποφύγουν την αντίδραση των Τ-κυττάρων εάν δεν εκφράζουν επιφανειακές πρωτεΐνες που ονομάζονται HLA κλάσης 1. Αυτές οι πρωτεΐνες, συνήθως παρούσες στην επιφάνεια των NK κυττάρων, μπορούν να ενεργοποιήσουν τα Τ κύτταρα να επιτεθούν, εάν το ανοσοποιητικό σύστημα δεν τα αναγνωρίσει ως «δικά του».

Για να επιτύχουν αυτό, οι ερευνητές τροποποίησαν τα κύτταρα ώστε να εκφράζουν μια αλληλουχία siRNA που παρεμβαίνει στα γονίδια των πρωτεϊνών HLA κλάσης 1. Επιπλέον, εισήγαγαν το γονίδιο CAR, καθώς και το γονίδιο για τις πρωτεΐνες PD-L1 ή single-chain HLA-E (SCE), οι οποίες ενισχύουν την αποτελεσματικότητα των NK κυττάρων. Όλα αυτά τα γονίδια μπορούν να μεταφερθούν σε ένα μόνο κομμάτι DNA, διευκολύνοντας τη μετατροπή των NK κυττάρων του δότη σε CAR-NK, κύτταρα που μπορούν να ξεφεύγουν από το ανοσοποιητικό σύστημα. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν αυτό το construct για να δημιουργήσουν CAR-NK κύτταρα που στοχεύουν την πρωτεΐνη CD-19, συχνά παρούσα στα καρκινικά Β κύτταρα ασθενών με λέμφωμα.

Όταν δοκίμασαν αυτά τα CAR-NK κύτταρα σε ποντίκια με ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα, διαπίστωσαν ότι τα ποντίκια που έλαβαν CAR-NK κύτταρα με το νέο construct διατήρησαν τον πληθυσμό NK κυττάρων για τουλάχιστον τρεις εβδομάδες και τα κύτταρα εξάλειψαν σχεδόν πλήρως τον καρκίνο. Αντίθετα, στα ποντίκια που έλαβαν μη τροποποιημένα NK κύτταρα ή NK κύτταρα με μόνο το CAR γονίδιο, τα κύτταρα του ξενιστή επιτέθηκαν στα κύτταρα του δότη, οδηγώντας στην εξαφάνισή τους μέσα σε δύο εβδομάδες και στην ανεξέλεγκτη εξάπλωση του καρκίνου.

Επιπλέον, τα τροποποιημένα CAR-NK κύτταρα είχαν μικρότερη πιθανότητα να προκαλέσουν σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών, μια πιθανή παρενέργεια των ανοσοθεραπειών.

Ο Τσεν προβλέπει ότι, λόγω της αυξημένης ασφάλειας τους, τα CAR-NK κύτταρα θα μπορούσαν να αντικαταστήσουν τα CAR-T κύτταρα στο μέλλον. Επιπλέον, οποιαδήποτε CAR-NK κύτταρα βρίσκονται σε ανάπτυξη για λέμφωμα ή άλλους τύπους καρκίνου μπορούν να προσαρμοστούν με την προσθήκη του construct που αναπτύχθηκε σε αυτή τη μελέτη.

Οι ερευνητές σχεδιάζουν να ξεκινήσουν κλινικές δοκιμές της προσέγγισης αυτής, σε συνεργασία με συναδέλφους στο Dana-Farber. Παράλληλα, συνεργάζονται με μια βιοτεχνολογική εταιρεία για τη δοκιμή CAR-NK κυττάρων σε ασθενείς με λύκο, μια αυτοάνοση ασθένεια όπου το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται σε υγιείς ιστούς.